北大學生虐貓事件近些日子成為人們議論的話題，當然這樣的事件只是個案，但是不容忽視的事實是某些心理問題。據北京高校學生心理素質教育研究課題組的一項調查顯示，北京市有16.5%的大學生存在中度以上的心理衛生問題，其中女生的心理健康差于男生，低年級學生差于高年級學生，農村學生差于城市學生，來自邊遠山區的學生存在心理問題的比例最高，為19%。 　　原因 　　三大原因導致心理問題 　　“郁悶”、“無聊”等詞飄散在大學校園的角落里，成為個別人的口頭禪。然而，在這看似具有解嘲意味的字眼背后卻隱藏著頗受關注的大學生心理健康問題。一份調查報告顯示：因各種心理障礙引起心理疾病而休、退學的大學生人數已占大學總休退學人數的50%左右，而大學生由于自卑、失戀、受挫等心理因素自殺已占大學生非正常死亡的第一位。誠然，大學生是個承載社會、家長高期望值的群體，自我成材欲望非常強烈；但是我們同時也應該意識到，大學生的心理發展尚未成熟，缺乏社會經驗，適應能力較差。正是這欲與不能之間的矛盾造成了大學生的心理問題。 　　1.家庭因素 　　長期以來，學校和家長在教育學生的過程中往往采用應試教育的方法，只重視智力教育，而沒有將培養孩子心理素質滲透到其中，忽略了孩子健康人格的培養。同時，在教育方式上，相當一部分家長因為受教育程度較低，多采用簡單、粗暴的傳統的家長制手段。這種消極的教育方式，容易使子女形成敏感多疑、自卑易怒、抑郁焦慮、偏執敵對等不健康的品質。另外，相當多的家長在子女考入大學后將更多的精力轉移到提供經濟支持上，而對子女的心理成長問題則關注不夠。這很容易導致家長和子女在生活上的疏遠，影響正常的言語溝通。摘抄自醫生在線 　　2.社會因素 　　隨著經濟的發展，競爭的加劇，文化的沖突，人們生活方式、價值觀念發生很大的變化。復雜的社會環境使人們的心理活動較以前更加復雜。處于個體成長的特殊發展階段的大學生，處在一種心理變化最激烈、從幼稚走向成熟的過渡期，在這復雜多變的社會環境中，大學生往往難以適應，無從選擇。而社會變革對人才心理素質要求卻需要大學生發展開創、自信、進取的精神，以適應競爭的時代。社會需求與大學生現有能力水平發生了巨大的沖突，以致許多大學生情緒不穩定，出現種種迷惘、憂郁不安等。畢業后的選擇困擾著相當一部分學生。考研、就業、還是出國……眾多學子在這樣的十字路口徘徊。如何面對早晚都要涉入社會的現實，給自己未來的發展方向定位，是他們心里的一個結。 　　3.環境因素 　　周圍環境在一個人人格的形成過程中起著舉足輕重的作用。正值青春期的大學生身心發展趨于成熟，但尚沒有形成完全健康的人格。這就需要有一個心理方面的咨詢機構，對產生的心理問題及時加以調解。但是，目前很多人沒有意識到這一點，出現了心理問題還不知道是怎么回事。 　　危害 　　嚴重抑郁易過激 　　大學生剛經過激烈的高考階段，滿懷希望地進入大學生活，幻想著大學生活的一片藍天。然而，學習環境的轉換，大學里要面臨戀愛、擇業等問題的巨大的壓力和憂慮。社會的劇烈變化，使大學生無法應對。很多大學生會采取回避的態度去面對。許多大學生陷入抑郁狀態時會選擇睡覺、玩游戲、瘋狂購物來逃避現實。而一旦抑郁到一定程度，人的思想就會處于混亂狀態，從而喪失做出決定的能力，當遇到一些不滿和憤怒的時候，就會產生侵犯行為。摘抄自醫生在線 　　應對 　　四招應對心理問題 　　在遇到心理問題時，應積極地去看心理醫生，千萬不要因害羞與世俗的偏見而諱疾忌醫。另外，除了找心理醫生咨詢、疏導和治療外，大學生也應該積極進行日常性的自我調適。摘抄自醫生在線 　　1.確立新的適合自己的追求目標。 　　從心理學角度來說，有一個明確的目標，會使心理指向集中于一處，這樣無形中會轉移注意力，削弱心理問題對心理的影響，并有了內在驅動力，可促使人變得積極向上，從而更有利于克服各種心理問題和疾病。 　　2.正確對待學習、生活與就業所帶來的壓力。　　從心理學角度來說，一個人以一種自信、堅強、樂觀的精神面貌面對生活，是有助于及時調整心態，從心理困境中走出的。 　　3.積極轉移注意力，學會自我宣泄。 　　轉移注意力，是有助于擺脫心理困境的。 　　4.正確對待情感問題。 　　情感的困惑與戀愛的危機，始終是誘發青年大學生心理問題的一大因素。面對失戀的打擊，大學生應學會理智地應對，如積極轉移自己的注意力，從事其他事情諸如外出旅游、找知己傾訴等等以沖淡心理的壓抑與痛苦。

近日，中國科學院神經科學研究所、腦科學與智能技術卓越創新中心、神經科學國家重點實驗室蒲慕明院士研究組在《美國科學院院刊》在線發表了題為《運動學習中背外側紋狀體直接通路和間接通路神經元穩定、獨特的順序性電活動的涌現》。該工作系統描述了背外側紋狀體直接通路和間接通路的同一群神經元在運動學習過程中的電活動變化，并且揭示了神經元集群的電活動如何經過學習依賴的時序重構最終形成獨特、穩定的順序性發放模式，同時發現兩條通路的神經元活動在運動行為中具有相對獨立又彼此配合的角色分工。 　　運動技能的學習和掌握對于個體的生存至關重要。背外側紋狀體腦區主要接收來自感覺運動皮層四肢代表區的投射，在正常運動功能的執行、運動技能的學習以及習慣形成中具有重要的作用。已知該腦區主要分布著由多巴胺1型和2型受體分別標記的多棘投射神經元，分別介導了基底神經節運動調控中的兩條經典通路，直接通路和間接通路。傳統的拮抗模型認為直接通路促進運動，間接通路抑制運動。不同于拮抗模型中簡單的“推-拉”式作用，協同模型認為，直接通路會促進期望運動的產生，間接通路會抑制那些與目的無關的競爭性運動。 　　紋狀體神經元在運動技能學習過程扮演一個重要的角色，在運動皮層選擇控制運動行為的電活動模式時，起一個閘門式的調節作用。迄今，關于直接通路和間接通路神經元在運動學習過程的參與機制仍存有爭議。 　　據介紹，研究人員在這項研究中重點關注三個問題：第一，運動學習將會如何影響背外側紋狀體神經元的活動？第二，運動學習產生的影響在背外側紋狀體的直接通路和間接通路神經元活動中是否有差異？最后，若兩條通路神經元活動變化不同，是否能夠揭示通路特異性的功能差異？ 　　要解決上述問題，必須在活體動物中同時記錄同一批神經元在學習過程中的電活動變化。紋狀體處于大腦深部，這首先是一個技術上的難題。盛孟君、盧迪兩位博士研究生在他們的研究中，首次解決了這一難題，實現了對大腦深部神經元集群電活動的長期穩定記錄。 　　據悉，研究人員訓練小鼠學習一項聲音提示下的推桿運動任務，并在此訓練過程中使用在體雙光子成像技術，長時程追蹤背外側紋狀體同一群神經元的電活動。通過特異性標記直接通路和間接通路的神經元，研究者們觀察到伴隨著小鼠的學習過程，兩條通路的神經元集群都逐漸產生了獨特的、穩定的、順序性發放的電活動模式，直接通路神經元傾向于在信號感知和推桿操作時活動，而間接通路神經元則更多地在推桿動作之后反應，并且在不同的運動任務場景中同一群神經元的電活動模式會發生改變。進一步的化學抑制實驗結果表明，特異性抑制直接通路神經元會破壞推桿運動的起始，而特異性抑制間接通路神經元會引起試驗間隔里的錯誤推桿次數顯著上升。任一通路的抑制均會降低推桿動作本身的熟練程度。 　　這些實驗結果表明，直接通路和間接通路的神經元都參與到小鼠執行向右推桿任務的過程當中，在任務規則的貫徹上，前者主要負責目標運動的起始，后者主要負責與任務目的無關的運動的抑制；在具體動作的執行上，二者都參與了對推桿動作準確度的調控。兩條通路彼此配合，共同保證小鼠可以高效、準確地執行學會的運動任務。 　　專家表示，這一研究為基底神經節直接通路和間接通路的架構和功能提供了新的認識，為揭示運動學習的環路原理提供了重要數據。該研究為基底神經節相關的運動障礙疾病的機制研究和治療提供了新線索。 　　據悉，蒲慕明組的博士研究生盛孟君、盧迪為該研究論文的共同第一作者，在蒲慕明研究員的指導下完成，研究組的其他同事也在研究中發揮了作用。該課題受到中國科技部的973項目，中國科學院戰略性先導科技專項和上海市重大科技專項等項目的資助。

走在路上，我們的大腦每時每刻都在進行著大大小小的抉擇：分岔路口向左還是向右？怎么避開迎面而來的汽車？如何根據標識判斷男女洗手間？根據以往的研究，這些抉擇行為都與大腦后側、頂部皮層中的神經元活動高度相關。 　　可最近的多個研究結果發現，抑制后頂葉皮層的神經元并不影響動物在抉擇行為中的表現，這在神經科學領域引發了廣泛爭議。 　　近日，中國科學院神經科學研究所、腦科學與智能技術卓越創新中心、神經科學國家重點實驗室徐寧龍研究組化解了這個爭議，他們發現，在動物面對未知感覺刺激時，后頂葉皮層才會啟動抉擇，發揮關鍵作用。而面對已有經驗的刺激時，后頂葉皮層便不發揮作用。相關研究成果發表于《自然—神經科學》。 爭議：后頂葉皮層腦區是否參與抉擇？ 　　后頂葉皮層是大腦中一個處理多種感覺、運動信息的聯合腦區，能夠接收來自視覺系統、聽覺系統和軀體感覺系統的信息傳入。一直以來，它被認為在大腦的分類與抉擇、空間導航、運動規劃、注意等高級功能中發揮著關鍵作用。 　　如果后頂葉皮層受損，會出現感覺-運動不協調、空間感知障礙、記憶受損等情況。 　　此前有研究利用靈長類動物進行實驗，經過長期（數月）的訓練后，面對視覺、聽覺等刺激，猴子能夠準確抉擇。可當后頂葉皮層被抑制時，面對這些刺激，猴子仍然能夠準確抉擇。由此得出了后頂葉皮層并非必須參與抉擇過程的結論。 　　這引起了徐寧龍研究組的興趣，他們想知道，后頂葉皮層被抑制后，為什么動物還能夠做出準確抉擇呢？ 　　該論文的第一作者、神經科學研究所的博士生鐘林想起了小時候爸媽教他學習識別男女衛生間標識的經歷，在爸媽教過幾次之后他便能積累起經驗，從而準確區分。 　　放到猴子身上來，經過一年的反復的學習強化，被歸類到熟悉的認知范疇后，當它再次面臨該刺激時，或許僅憑經驗就能作出反應，而不再需要后頂葉皮層的參與？ 發現：后頂葉皮層是小鼠“舉一反三”的關鍵 　　為了解答這個問題，研究人員決定利用小鼠進行實驗。他們給口渴的小鼠提供左右兩個水嘴，先后給小鼠播放8kHz和32kHz的“滴”聲，當播放8kHz的低頻聲音時，左邊水嘴供水，反之右邊水嘴供水。為了能快速喝到水，小鼠必須根據聲音的頻率大小做出抉擇。 　　小鼠們每天要經歷400-500次這樣的練習，在10天之后，終于可以近乎完美地分辨聲音，找對水嘴。 　　“這兩個聲音經過了反復強化學習，就像老師講的例題，一般大家都能掌握。可如果面對新的問題，小鼠們還能舉一反三嗎？我們又利用新的、小鼠沒聽過的聲音進行刺激實驗，這是本研究的一個創新點。”鐘林說。 　　后來，他們將刺激聲音分別換成了11.3kHz、13kHz、14.9kHz等低頻段和17.1kHz、19.7kHz、22.6kHz等高頻段的聲音。結果發現，即使小鼠從來沒聽過這些聲音，也很容易分辨出高低頻率，快速喝到水。 　　“就像我們人類，即使沒見過所有衛生間標識，也依然能夠準確區分。”鐘林說。 　　可是，當研究人員利用化學藥物和光遺傳技術抑制掉后頂葉皮層的活性后，小鼠們便只會做反復學習過的“例題”，即準確區分8kHz和32kHz兩種聲音，快速喝到水。而聽到介于二者頻率之間的新聲音，它們便不能很好地區分，喝不到水的概率很高。這就表明，后頂葉皮層是小鼠會不會“舉一反三”的關鍵。 驗證：后頂葉皮層“只愛新刺激” 　　雙光子顯微鏡鈣成像是一種熒光成像技術，首先將鈣探針蛋白表達到神經元中，蛋白在激光的激發下會呈現熒光變化，以此來觀測神經元的活動。 　　利用這種技術，研究人員發現，對于8kHz和32kHz這兩個已經學會的聲音，小鼠后頂葉皮層中的神經元的反應不顯著。而對于新的聲音，其神經元反應非常活躍。到了第二天，再次應對同種新聲音刺激時，其神經元反應又會恢復穩定。這就驗證了之前的實驗結果，后頂葉皮層只在面對“新刺激”的時候才發揮作用。 　　為了使研究更加可靠，徐寧龍研究組給小鼠們設計了新的任務。對于那些已經能夠分辨低頻和高頻聲音的小鼠，在第二階段的訓練中，改變原有的高低頻設定，將原來高頻的聲音，作為第二階段的低頻聲音，同時引入更高頻的聲音作為新刺激。 　　研究發現，部分神經元對新刺激和訓練刺激有顯著區分，但經過一段時間的學習后則不再區分新刺激與訓練刺激，這表明后頂葉皮層在對新刺激進行歸類學習中有一個動態編碼的過程。 　　“我們的研究不但有助于化解神經科學領域內的爭議，更有助于理解動物智能中的一個關鍵特性，即如何將學會的范疇和概念泛化到新事物中去。對于這一功能神經機制的解析可能對類腦智能研究有所啟發，助力開發具有更強大適應性的分類學習算法。”徐寧龍說。 　　他表示，“我們將會進一步在神經環路水平探討后頂葉皮層如何與感覺皮層交流，通過神經可塑性實現分類學習的神經環路機制。”

研究結果顯示，與穩定從事低強度體力勞動的個體相比，穩定從事高強度體力勞動的個體患癡呆和輕度認知功能障礙的風險會增加，穩定從事中強度體力勞動的個體患輕度認知功能障礙的風險增加。 高強度體力勞動與老年癡呆癥和輕度認知功能障礙有何關聯？ 當地時間8月29日，挪威國家老齡化與健康中心（Norwegian National Centre for Ageing and Health）和挪威公共衛生研究所（Norwegian Institute of Public Health）的Ekaterina Zotcheva等人發現，雖然休閑時間的體育活動可以降低患心血管疾病和糖尿病的風險，但長期從事中等或高強度體力勞動則有可能增加患心血管疾病、輕度認知功能障礙和癡呆的風險。 相關研究《Trajectories of occupational physical activity and risk of later-life mild cognitive impairment and dementia: the HUNT4 70+ study》已在《柳葉刀》（The Lancet）上發布。 “我們的研究基于豐富的33-65歲各職業人群數據，以及70歲以上癡呆癥和輕度認知功能障礙的全面臨床評估。我們的研究結果顯示，如果你的職業對體力消耗較大，建議你需要提早預防老年認知功能障礙。” Zotcheva等人在論文中寫道。 癡呆癥是指認知功能（思考、記憶和推理）的喪失，以至于影響到一個人的日常生活和活動。輕度認知功能障礙（MCI）是指記憶力或其他認知功能進行性減退，但不影響日常生活能力，介于正常衰老與輕度癡呆之間。據美國國家老齡化研究所（NIA）估計，85歲或以上的人群中約有三分之一的人可能患有某種形式的癡呆癥，65歲或以上患有輕度認知功能障礙的人有10%至20%的可能在一年內患上癡呆癥。 在這項研究中，Zotcheva等人共納入了7005名參與者的數據，這些參與者的年齡范圍在70至105歲之間（出生于1914-1949年），并且擁有50歲之前和50歲之后至少各進行一次的認知評估和職業身體活動數據。這些樣本數據來自2017-2019年挪威某地開展的一項名為HUNT4 70+的基于當地人群的大規模健康調查。 在研究中，首先，Zotcheva等人使用Stata 17.033中的traj軟件包對群體進行軌跡建模，接著在模型擬合后將其分為穩定從事低強度體力勞動、穩定從事中強度體力勞動、從事體力勞動先增加后減少，以及穩定從事高強度體力勞動四個軌跡組，并對每個軌跡組中最常見職業進行標注。 隨后，Zotcheva等人將“無認知診斷”作為基本結果，對四個軌跡組進行多項邏輯回歸，并估計出與四種勞動軌跡相關的，癡呆癥和輕度認知功能障礙的相對風險比。最后，Zotcheva等人創建了四種回歸模型，分別考察了年齡和性別（模型1）、教育程度（模型2）、收入（模型3）、婚姻狀況、心血管疾病、精神或軀體損害、高血壓、肥胖和閑暇時間不足（模型4）等變量帶來的影響。 研究結果顯示，與穩定從事低強度體力勞動的個體相比，穩定從事高強度體力勞動的個體患癡呆和輕度認知功能障礙的風險增加，穩定從事中強度體力勞動的個體患輕度認知功能障礙的風險增加。即使在調整了教育、收入、婚姻狀況、健康和生活方式等相關因素后，這些發現仍然存在。在調整后的模型中，中年時期從事體力勞動先增加后減少的個體與穩定從事低強度體力勞動的個體，在癡呆或輕度認知功能障礙風險方面沒有顯著差異。 Zotcheva等人解釋說，導致這一結果的原因有以下幾個可能。首先，此前有研究發現，成年后從事高強度體力勞動會使海馬體（位于大腦丘腦和內側顳葉之間，主要負責短時記憶的存儲轉換和定向等功能）體積變小以及記憶力下降，這會提高老年認知障礙的風險。其次，更高的體力需求、缺乏恢復，以及由此產生的疲憊意味著更多的身體磨損和更短的恢復期，這可能會導致認知能力下降。 在研究采用的樣本中，中等或高強度體力勞動的常見職業是銷售人員、護理和護理助理、農民和養殖戶。這些職業的特點通常是缺乏自主權、站立時間長、工作辛苦。這些職業也可能與更大的聽力損失和暴露在污染環境有關，這兩種因素也會對認知產生不利影響。相比之下，低強度體力勞動的職業往往代表著更靈活的工作時間、允許休息、并根據個體的喜好組織工作。此外，許多低強度體力勞動的職業，如工程師、管理者和教師，可能更能刺激認知，有助于個體認知發展。 不過，Zotcheva等人也在論文中指出了其研究的局限性：“我們的研究樣本全部來自HUNT4 70+，這意味著研究的參與者必須活著并且參與此項健康調查，因此研究沒有考慮死亡帶來的偏差。與低強度體力勞動的人相比，高強度體力勞動的人死亡率較高，因此我們的估計偏于保守。此外，HUNT4 70+數據中有幾個量表基于參與者的自我報告，由于回憶和社會期望偏差，這可能導致我們研究分類上的錯誤。”

The hippocampal formation is a key brain region that plays an important role in spatial navigation, learning and memory.  While the canonical hippocampal circuits such as the trisynaptic circuits have been well established, modern neural circuit mapping tools have allowed for important discoveries of new pathways within this brain region.  Such pathways as illustrated in the figure insert, including the mossy fiber pathway (dentate gyrus -> CA3), Schaffer collateral pathway (CA3 -> CA1) and CA1 -> subiculum feedforward pathway are known to play essential roles in learning and memory behaviors. Apart from these canonical pathways, accumulating anatomical and physiological evidence indicates that some important aspects of the hippocampal circuits remain to be further understood.  Thus many researchers wonder if the hippocampal region still has some new pathways, and if so, what function they have.  Prof. Xu Xiangmin from the University of California, Irvine (UCI) addressed these relevant questions in his talk.   Santiago Ramón y Cajal (1911) Prof. Xu and his colleagues have used new viral-genetic mapping tools including monosynaptic rabies retrograde tracing and herpes (H129)-based anterograde tracing to establish new cortico-hippocampal circuitry associated with subiculum (SUB) projections to CA1. Specifically, monosynaptic rabies tracing identifies a significant SUB-CA1 back-projection pathway in mice, suggested previously in other mammalian species using less strict mapping methods.  Then they identified a distinct sub-population of SUB neurons forming a pathway from visual cortex to CA1 and perirhinal cortex. Selective labeling of CA1-projecting excitatory SUB neurons is achieved by canine adenovirus 2 (CAV2)-mediated retrograde Cre expression.  The output projections of CA1-projecting SUB neurons are mapped using Cre-dependent anterograde directed herpes simplex virus (H129 strain).  Complementing the unique efferent circuitry of SUB neurons projecting to CA1, they observed that these cell types are also unique in the composition of their afferents.  The direct path from visual cortex to CA1-projecting SUB neurons and their output to CA1 and perirhinal cortex strongly suggest that one role for this circuitry may be to provide critical information necessary for conjunctive object-place representations in hippocampus and perirhinal cortices.   Xiangmin Xu, Ph.D. To test this, they used DREADDs (designer receptors exclusively activated by designer drugs) mediated inactivation of CA1-projecting excitatory SUB neurons to determine whether they are necessary for object-location learning behavior.  They also asked whether stimulation of SUB inputs to CA1 and perirhinal cortex could enhance object-location memory.  It turns out that activation and inactivation of these neurons promotes and suppresses, respectively, formation of object-location memories.   Together we learn that there is a non-canonical back-projection pathway from CA1 to subiculum, and that the larger cortico-hippocampal circuitry associated with this pathway plays a critical role in object-place learning.  This identified hippocampal sub-circuit mechanism is highly relevant to learning and memory disorders including Alzheimer's disease.  Prof. Xu’s findings may be used to better treat this and other diseases, delay their onset, and prevent them from developing.

我們實驗室的研究興趣在于理解大腦是如何衰老的，以及該過程中大腦如何變得更易受認知功能障礙、神經變性以及阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）等疾病的影響。當前，這是一個全球性問題，人類非常幸運地享受著日益提高的醫療和營養水平，平均壽命不斷增加，然而越來越多與年齡相關的疾病問題也隨之而來。老年疾病最殘酷的一面在于，病人一旦開始喪失認知功能，他們將逐漸忘記身邊所有人，忘記生命中所做過的一切。 影響生物體生理功能的決定性因素 圖1 阿爾茨海默病遺傳風險因子 圖1展示的是一個阿爾茨海默病遺傳學示例，也同樣適用于其他疾病類型。目前，我們掌握了一些會影響個體對某些疾病（如阿爾茨海默病等）易感性的遺傳信息。已知導致顯性遺傳性阿爾茨海默病的突變非常罕見，具有該突變的人群可能在20、30、40歲就會開始發病。此外，先前的研究也證實，還有許多較弱的遺傳因素也會增加或降低患病風險。 APOE基因就與阿爾茨海默病之間存在關聯性，個體如果具有2個數量的APOE，其65歲時患病的風險將增加約12倍。然而，就阿爾茨海默病而言，真正容易被忽視的關鍵致病因素其實是年齡。無家族遺傳史的散發性阿爾茨海默病患者占總患病人數的99.5%甚至更高，其最主要的風險因素顯然是個體年齡的增長。因此，想要應對此類疾病，我們首先需要理解衰老問題。   圖2 癡呆癥患病率與年齡 圖2展示了另一個例子。目前大多數發生在老年群體中的癡呆癥均為阿爾茨海默型，但此處展示的并非特指阿爾茨海默病，而是廣泛意義上的認知功能下降和癡呆。可以看到在70歲的受試者中，出現癡呆的比例最高為1%；到100歲該比例大幅上升，有至少一半人都出現了癡呆癥狀。而從研究的視角看，卻有另一個非常有趣的發現，那就是研究中約有三分之一的百歲老人仍擁有完好的認知功能，他們的表現與50歲甚至更年輕的人群無異。由此可見，人類的大腦功能是有可能持續到生命晚期，甚至直到生命盡頭的。 圖3 隨著年齡的增長，人們所患的老年疾病也會逐漸增加 然而人體器官中不僅僅只有大腦會受到年齡的影響。研究表明，隨著年齡的增長，人們所患的老年疾病也會越來越多。圖3中的每種顏色代表了個體所患疾病的數量，研究顯示65歲左右人群中約有一半人患有兩種老年疾病；隨著年齡的增長，患有多種老年疾病的人數也在持續增加。這一結果引發了領域內許多研究者對此類疾病——如心血管疾病、關節炎、癌癥（許多癌癥與年齡相關）、神經退行性疾病等——治療思路的討論：單獨治療某一種老年疾病是否有意義？是否能夠針對衰老過程本身進行研究，從分子和細胞層面理解衰老機制？是否能夠像人們常說的“返老還童”一樣，減緩甚至逆轉衰老過程，進而從根本上一次性解決老年疾病問題，而非逐個擊破？（圖4） 圖4 大腦能否“返老還童”？ 年輕血液助小鼠“返老還童” 圖5 研究者可以通過年齡相關干預措施對衰老動物進行治療，以減緩其衰老過程、延長壽命，甚至在分子功能或細胞水平上逆轉衰老。 就我個人來看，至少在動物模型，特別是那些采取多種不同干預方法的模型中，“返老還童”并非癡人說夢。不同水平的生物學研究已經表明，研究者可以通過年齡相關干預措施對衰老動物進行治療，以減緩其衰老過程、延長壽命，甚至在分子功能或細胞水平上逆轉衰老。其中一些措施包括代謝干預（熱量限制、運動、小分子）、衰老細胞清除，以及近年來非常熱門的衰老細胞表觀遺傳重編程（Transient Epigenetic Reprogramming）——通過嘗試移除細胞中加速衰老的表觀遺傳標記和DNA來延緩衰老。而我們一直以來重點關注的是年輕血液與腦脊液對于減緩或逆轉衰老的作用。在近期發布的成果中，我們通過向年老小鼠輸入年輕小鼠的腦脊液，改善了其大腦功能，在多種水平上使其年輕化。 圖6 小鼠“異體共生（parabiosis）”模型 該領域突破性發現依賴的最主要模型之一是由Thomas Rando提出的。他目前就職于加州大學洛杉磯分校干細胞研究中心，對于肌肉衰老，特別是肌肉干細胞衰老具有濃厚興趣。他關注的問題在于：干細胞的衰老是由細胞內在機制還是外在環境導致的？針對這一問題，他采用了一種被稱為“異體共生（parabiosis）”的早期實驗范式。實驗通過外科手術的方式將兩只動物的循環系統進行連接，從而實現二者之間的血液互換。共生實驗中連接的兩只動物不一定存在年齡差異，即所謂的“異時性”，而可以是小鼠基因模型的任意不同組合，比如同為年輕小鼠或同為年老小鼠。這一模型在免疫細胞遷移等免疫學相關研究中已得到充分應用。 圖7 研究表明年輕血液可使小鼠體內多種組織恢復活力 在加州大學伯克利分校科學家Irina和Michael Conboy 2005年的開創性研究中，Thomas所做的工作表明年老小鼠的肌肉干細胞可以再生和恢復，進而生成與年輕小鼠非常相似的全新肌肉組織。這是一個極具突破性的進展，此后很多研究都證實其結果在其他多種組織中均成立（圖7）。Thomas在肝臟中也發現了類似的再生效果，并且發現了大腦中細胞的增殖。這正是他與我們實驗室合作的開始。  在相關研究中，異體共生確實是一種有效的實驗范式，但我們也可以通過從年輕或年老小鼠身上采集血液，或提取血液中的液體成分即血漿，然后進行反復輸注來復制這些效果（圖7）。 圖8 Saul Villeda等團隊研究明確了年輕血液對年老小鼠大腦功能的積極作用（Villeda 2011, Villeda 2014; Ruckh 2012; Katsimpardi 2014; Khrimian 2017; Yousef 2019; Kim 2020） 這位是加州大學舊金山分校副教授Saul Villeda（圖8）。他所做的工作證實了我們確實能夠從年輕小鼠身上采集血漿，并通過在幾周內輸入年老小鼠體內來實現類似效果。實驗中他每3天或3周向小鼠注射總血量5%的血漿，結果顯示小鼠大腦中的干細胞活性增強，與學習和記憶相關的突觸可塑性增加，此外大腦炎癥也得到了減輕。這或許解釋了年輕血液環境影響衰老的關鍵機制。最重要的是，在功能層面上年老小鼠的記憶力得到了改善。 圖9 異體共生不僅可以實現“返老還童”，同樣也可以加速衰老過程 同時，Saul也首次證明異體共生不僅可以實現“返老還童”，同樣也可以加速衰老過程（圖9）。反復輸注年老小鼠血漿或暴露于共生模型中的年輕小鼠，具有較少的神經發生，因此產生的新神經元更少；其突觸可塑性下降，記憶功能減退，血管等炎癥增多。這些表現或許能夠解釋大腦連接以及其如何對系統環境做出反應。 圖10 血液能夠在細胞、器官及功能水平上調節衰老 目前幾個課題組已經發現了一些可能發揮作用的因子，但據我所知數量并不多，這里簡單列舉了一些有利和不利因子（圖10）。不同細胞可能以有益或有害的方式對不同蛋白質做出反應，約有幾十甚至上百種蛋白質參與其中，找出其中的關鍵成分將會是非常有趣的過程。 血液療法在人類疾病治療中的潛力 在大自然創造的所有化合物中，我認為血液是最強效的。想要利用各種因子合成血漿非常復雜，然而血漿是可輸注的。全球每天會發生成千上萬次輸血，用于在外科手術中挽救因事故等原因失血過多的患者。此外輸血也可以用于疾病治療，比如特定蛋白質缺乏或過多的患者，都可能接受血漿置換療法。 因此我們成立了Alkahest公司，公司近期已由Grifols收購。像Grifols這樣的公司是做什么的呢？他們每天都會采集大量血漿，產出滿足臨床需求的不同成分。 目前我們在Alkahest進行了一系列臨床試驗，我們收治輕度認知障礙或早期阿爾茨海默病患者，給他們注射來自年輕獻血者的血漿成分。這些實驗僅用于概念驗證性的安全性與劑量研究，但已經在阿爾茨海默病和帕金森病的治療中展現出前景。 圖11 血液療法在阿爾茨海默病及帕金森病治療中的探索 隨后Grifols在研究中引入了血漿置換（圖11），他們首先從阿爾茨海默病患者體內抽取出原有血漿，然后再向其輸注正常血漿（正常血漿的獻血者平均年齡為35歲）。Grifols在500名患者中進行了Ⅱb/Ⅲ期雙盲安慰劑對照實驗，實驗結果顯示患者的疾病進展減緩，記憶力與日常生活功能得到改善。這表明我們在小鼠身上實現的效果是有可能作用于人類患者的。當然現在要得出這個結論還為時尚早，目前許多課題組已經開始通過對人類的對照研究來進行驗證。這個是一個非常激動人心的趨勢。 年輕血液如何逆轉衰老 那么“返老還童”具體是如何實現的呢？我們第一次提出這些觀點的時候，人們都會用懷疑的眼光看著我：“怎么可能有這種好事？”，或者覺得我們是那種從事瘋狂實驗的科學怪人。既然人體中存在能夠阻止血液因子進入大腦的血腦屏障，那么利用血液讓大腦“回春”要如何實現？公眾存在這些質疑非常正常，因為相比血液置換帶來的驚人效果，這整個過程看起來確實過于簡單了。 圖12 有關血液療法的常見問題：影響衰老過程的因子有哪些？這些因子從何而來？身體中哪些細胞會產生有益或有害因子？血液會逆轉或加速哪些細胞類型的衰老？這些因子要如何在大腦中內皮細胞層的阻隔下觸達大腦組織？細胞和器官是同步老化的嗎？如何衡量衰老？ 那么影響衰老過程的因子有哪些？這些因子從何而來？身體中哪些細胞會產生有益或有害因子？血液會逆轉或加速哪些細胞類型的衰老？這些因子要如何在大腦中內皮細胞層的阻隔下觸達大腦組織？細胞和器官是同步老化的嗎？這些問題既與衰老過程本身有關，也與我們如何衡量衰老有關。這里我特別強調這個問題，是因為如果我們在動物實驗中取得的發現能夠用于干預人類衰老過程，那么我們就需要能夠測量出人的相對年齡，而非出生證明上顯示的實際年齡，這樣才能知道身體相對實際年齡的衰老速度。 圖13 Nick Schaum和Steve Quake 接下來我會簡單闡述其中幾個問題。為了明確這些因子從何而來，當時實驗室的研究生Nick Schaum采取了一種比較原始的辦法。想要知道這些參與逆轉或加速衰老的蛋白質來自何處，一種方法就是觀察身體不同器官的基因表達譜（gene expression profile）。很幸運的是我們得到了Steve Quake的幫助，他在核酸檢測領域具有開創性貢獻，他創辦的公司及開發的檢測方法能夠實現規模化的核酸檢測。Steve當時擔任陳-扎克伯格生物中心（Chan Zuckerberg Biohub）聯合主任，他的實驗室致力于開發單細胞RNA測序方法。他對我們的研究非常感興趣，他建議我們放棄預想的Bulk測序，直接采用單細胞RNA測序。 隨后我們在斯坦福招募了十幾個實驗室，總人數至少有一百人。我們用了5周的時間處理小鼠，然后把組織分配給各實驗室進行處理。我們對其進行了測序，得到了一些非常有價值的資源，比如Tabula Muris數據庫，其中收集了小鼠主要組織及細胞類型的基因表達數據。同時我們記錄了小鼠轉錄組隨其年齡的變化情況。我們同時結合了Bulk測序和單細胞測序，Bulk測序提供統計功效，單細胞測序提供分辨率。 我們與許多生物信息學者和計算機專家進行了卓有成效的合作，得到了非常激動人心的新發現。其中一個重要發現是：生物體的衰老過程開始得很早。這并不是一個全新的發現，但卻是首次通過實驗實現規模化證明。這是一個非線性過程。我們可以監測到在什么年齡能夠開始看到基因表達的顯著變化。 圖14 在12-15個月齡左右，多數組織的基因表達開始出現顯著變化，特定基因型出現上調或者下調。同時也能夠看到哪些細胞類型率先出現與年齡相關的變化，這證明了在組織和細胞水平上衰老是一個異步過程。 觀察所有主要組織，我們能夠看到在12-15個月齡左右，多數組織的基因表達開始出現顯著變化，特定基因型出現上調或者下調（圖14）。圖中展示了這些基因，同時也能夠看到哪些細胞類型率先出現與年齡相關的變化，這證明了在組織和細胞水平上衰老是一個異步過程。這就意味著我們無法判斷一個生物體是加速還是減速老化，而只能判斷該生物體中的哪些組織和細胞發生了加速或減速老化，因為這不是一個同步進程，它們都有自己的軌跡。換句話說，并不是所有組織和細胞類型都會同時開始衰老。這也有力地反駁了認為年齡是DNA一部分的觀點。最有可能的解釋是，這是一個隨機的過程，會受生物體所處環境影響。這與對秀麗隱桿線蟲、蒼蠅及圖中列舉的其他生物研究結果相一致（圖15）。 圖15 其他生物體研究成果 圖16 部分細胞和特定轉錄物較早發生變化。其中最早出現的應該是胸腺，隨后是脾臟、脂肪組織和其他組織。 我們可以觀察到率先出現年齡相關變化的組織（圖16）。一些細胞和特定轉錄物較早發生變化，而其中最早出現的應該是胸腺，緊接著是脾臟、脂肪組織和其他組織。這些結果是實實在在基于數據得出的，通過數據我們可以明確哪一個組織發生了老化，并采取針對性干預手段。   圖17 Robi Palovics：共生模型中參與循環的因子對哪些細胞產生了影響？ 實驗中另的一個重要問題是：共生模型中參與循環的因子對哪些細胞產生了影響？解答這一問題的相關工作由Robi Palovics牽頭（圖17），Robi是一名優秀的計算機科學家，對生物學也具有濃厚興趣。他通過創造性的數據挖掘方法，將這項研究帶向了一個新高度。 在異體共生模型中，我們既有“異時共生”的年輕-年老小鼠對，也有“同時共生”對，即單獨的年輕小鼠對和年老小鼠對；同時我們有Tabula Muris Senis數據庫，其中包含正常小鼠整個生命周期所有主要組織和細胞類型的基因表達數據。我們的問題是：正常小鼠衰老過程與暴露在年老血液環境中的年輕小鼠衰老過程有何不同（圖中我們將加速衰老標記為紫色）？暴露在年輕血液環境中的年老小鼠體內哪些組織和細胞發生了變化？我們需要關注哪些基因與正常衰老顯示出相同的軌跡，即加速衰老；哪些表現出相反的趨勢，即我們所說的“返老還童”。當然，這只是研究衰老過程的其中一種方式。 圖18 加速衰老共生模型中小鼠細胞變化情況 首先我們來看這張細胞列表（圖18），表中展示的是我們分析的47種細胞類型中的前18種。未來我們希望在分析中引入更多的細胞和動物類型，但當時的算力僅限于此。從3月齡至18月齡，有時可至24月齡，小鼠體內幾乎所有細胞的基因表達都會隨年齡而發生變化。那么在加速衰老模型中，哪些細胞表現出了和暴露在年老血液環境下的年輕小鼠相同的衰老軌跡？我們依據此對細胞進行了排名，可以看出對年老血液環境反應最明顯的細胞包括不同組織中的內皮細胞、角化細胞、基底細胞以及一些干細胞，如基質細胞、平滑肌細胞等。   圖19 逆轉衰老共生模型中小鼠細胞變化情況 接下來我們看在逆轉衰老模型中，哪些隨年齡變化的基因發生了逆轉（圖19）。居首位的是造血干細胞，這一結果對免疫學者們而言尤為激動人心。實驗中我們將老年小鼠暴露于年輕小鼠的血液環境中，結果表明小鼠體內干細胞對其所處環境高度敏感。同時我們也注意到肝細胞以及一些干細胞如基質細胞等，也表現出較強的反應。     圖20 共生模型中細胞外基質及線粒體基因或參與線粒體功能和電子傳遞的基因變化情況 細胞外基質隨年齡的變化是衰老研究領域的一個共同課題。觀察逆轉衰老模型，我們能看出肝細胞是高度敏感的（圖20）。有趣的是，線粒體基因或參與線粒體功能和電子傳遞的基因也對逆轉環境有較強的響應，并且似乎對我們觀察到的逆轉起到了一定作用，這一發現與衰老研究領域的其他文獻一致。   圖21 一個更有趣的視角是從整個生物體的角度來看，在共生模型中，整個生物體對衰老過程是否存在整體的細胞反應？ 一個更有趣的視角是從整個生物體的角度來看，在共生模型中，整個生物體對衰老過程是否存在整體的細胞反應？圖21中的圖表由Robi制作，反映了正常的衰老過程。圖中主要展示了我們目前已經研究過的細胞，反映出了很多有趣的信息。研究中我們分析不同細胞類型及其來源組織，圖中點的大小反映了每種細胞類型中有多少基因隨著年齡而變化。點之間的連線顯示了隨年齡變化的基因之間的相似性。小圖中展示了隨著細胞的衰老，基因表達的總體相似性。一些細胞顯示出許多隨年齡變化的相同基因。我們可以假設，如果兩個不同細胞類型具有相同的基因隨年齡改變，那么他們可能會對外部刺激做出反應，從而誘發這些與年齡相關的變化。這些變化之間密切相關，由遺傳程序決定。對此我們還沒有最終結論，但能夠在如內皮細胞等細胞中觀察到這種現象也十分有趣。 許多不同組織的內皮細胞在基因表達變化方面存在很多相似之處，最大可能是由血漿中的循環因子導致的，這些因子在多個組織的內皮細胞中觸發相應程序，產生這些與年齡相關的變化。基質細胞也出現了類似的轉錄過程。隨后我們會發現，在多種不同細胞類型中，比如皮膚角化細胞、表皮細胞、基底細胞等，它們的細胞特征明顯不同，但是都具有相似的衰老過程。也許導致皮膚衰老的是細胞中的一些自體遺傳性因素，這是我們仍需探索的問題。   圖22 正常衰老、加速衰老及逆轉衰老模型細胞反應對比 我們可以在加速衰老和逆轉衰老兩個模型中同時進行觀察（圖22）。   圖23 Ma S, Sun S, Geng L, Song M, Wang W, Ye Y, Ji Q, Zou Z, Wang S, He X, Li W, Esteban CR, Long X, Guo G, Chan P, Zhou Q, Belmonte JCI, Zhang W, Qu J, Liu GH. Caloric Restriction Reprograms the Single-Cell Transcriptional Landscape of Rattus Norvegicus Aging. Cell. 2020 Mar 5;180(5):984-1001.e22.  目前已有研究者開始進行類似研究。例如在一項熱量限制研究中（圖23），研究人員分別設置自由進食和熱量限制的大鼠或小鼠對照組，并在單細胞水平對其6種不同組織進行觀察，實驗結果顯示單細胞轉錄組會以特定方式對以上進食干預做出反應。我們可以對不同干預措施進行對比，找出逆轉或加速衰老的通用范式。我想未來我們將看到大量對不同實驗范式進行整合的研究。   圖24 血液連接生物體內所有器官，它的功能不僅僅是運輸血細胞、免疫細胞和紅細胞，同樣也承擔了細胞間交流的工作。 那么影響衰老的因素究竟有哪些？我們又如何來衡量衰老？我們可以通過研究血液的分子組成來解答這兩個問題。血液連接生物體內所有器官，它的功能不僅僅是運輸血細胞、免疫細胞和紅細胞，同樣也承擔了細胞間交流的工作（圖24）。因此我們也將其引入了衰老研究。   圖25 對血液樣本中的蛋白質進行測定 這里展示一個研究案例（圖25）。該研究中我們通過INTERVAL項目以及與愛因斯坦醫學院Nir Barzilai和Sofiya Milman的合作收集了4000多位受試者的血液樣本，并借助SOMAscan平臺對其中3000個蛋白質進行測定。SOMAscan利用經過特殊加工的核酸適配體（aptamers），能夠對數千種蛋白的相對水平進行檢測。   圖26 隨著年齡的增加，受試者的血液成分發生了驚人的變化 通過檢測，我們能夠在一定程度上可視化衰老過程中血液的變化。通過圖26可以看出，隨著年齡的增加，受試者的血液成分發生了驚人的變化，這或許可以解釋共生模型和血液置換產生的效果，年老血液中的有害因子會對年輕個體造成有害影響，反之亦然。實驗結果也很好地證明了衰老過程具有異步性，即人體中不同組織的衰老并非同時發生。接下來我們可以探究這些變化具體何時發生，以及在給定的不同年齡人群（如小于30歲和大于30歲）中蛋白質何時發生顯著變化。   圖27 “衰老波動（waves” of ageing）” 圖27中我們標注出了所謂的“衰老波動（waves” of ageing）”。對比35歲以下和以上人群，約有400種蛋白質存在顯著差異。隨著年齡持續增長，蛋白質變化逐漸減少，直到65歲左右的出現另一個小高峰，到80歲左右呈現出最大變化。   圖28 波峰段具體的蛋白質種類，以及變化的顯著程度 圖28中具體展示了波峰段具體的蛋白質種類，以及哪些蛋白質變化最為顯著。每處波峰都存在一些相同的蛋白質，而其他特有的蛋白質則可以幫助我們了解衰老的生物學原理。   圖29 Hamilton Oh和Jarod Rutledge 最后，我想向大家展示利用這些信息我們還可以做些什么。這些蛋白質中包含了有關生物體生理狀態的信息。由Hamilton Oh和Jarod Rutledge牽頭的一系列研究目的在于探究我們是否能夠通過觀察血液中的蛋白成分來理解大腦衰老或大腦的生理狀態（圖29）。研究可行性在于，生物體血液中的一些蛋白質來源于大腦，因此如果我們能夠識別這些蛋白質，我們就能在一定程度上解讀大腦功能。當然，目前醫院也能對血液中的特定蛋白進行檢驗，以確定胰島素水平、濾過率等指標。但我們追求的是通過對數以千計的蛋白質進行大規模蛋白質組學分析，以將檢測結果提高到一個全新的水平。通過觀察具有組織特異性的特定蛋白質，我們可以推測其來源，同時觀察它們是否能夠反映其組織功能（圖30）。 圖30 通過觀察具有組織特異性的特定蛋白質，我們可以推測其來源，同時觀察它們是否能夠反映其組織功能 具體來說，我們從數千名受試者的血漿中獲得約5000個蛋白質，并探究每種蛋白質的來源。我們借助基因表達分析、gtext及Tabula Sapiens細胞圖譜來研究特定蛋白表達。多數蛋白會在多種組織中表達，但約有15%的蛋白質具有器官或組織特異性。我們在5000個蛋白質中發現大約200種有較大可能來源于大腦的蛋白質，還有約120種來自于肝臟等器官。那么這些來自大腦的蛋白質是否會對我們理解大腦衰老有所幫助？ 我們可以利用具有組織特異性，即僅表達在特定組織的蛋白質構建所謂的“組織時鐘（tissue clock）”，其中可以看到免疫細胞中的表觀遺傳標記隨實際年齡的增長發生了驚人變化。 我們為每個存在組織特異性蛋白的組織構建了組織時鐘，用于了解人體各器官的生理年齡以及生理狀態。 圖31 建立了心臟、腎臟、大腦時鐘，并在全身范圍內對時鐘進行了訓練 在該研究中，我們與SomaLogic公司合作構建了一個正常衰老驗證隊列，建立了心臟、腎臟、大腦時鐘，并在全身范圍內對時鐘進行了訓練（圖31）。研究中沒有限制算法使用的蛋白質。接著我們將其在獨立數據集中進行測試。其中一個來自于Nir Barzilai的長壽研究和百歲老人研究，另一個是斯坦福對早期阿爾茨海默病、帕金森病以及癡呆患者的研究。 圖32 心臟時鐘 我們為每個器官都建立了時鐘，這里僅展示個別例子。對于其中一部分受試者，我們建立了心臟時鐘（圖32），只要知道個體的實際年齡，就能夠計算出其心臟年齡，這一過程中我們知道時鐘包含了哪些蛋白質。有趣的是，該算法采用了兩種臨床常用的生物標志物：b型鈉尿肽和肌鈣蛋白，這是臨床中存在心臟問題的老年患者需要檢測的兩項指標。同時我們還采用了其他幾種參與心臟功能與衰老的蛋白質。在ADRC中使用生物體時鐘，我們觀測不到使用起搏器或存在房顫的受試者間有何差異，因此生物體蛋白質組時鐘在此沒有發揮作用。而當我們使用僅包含8個蛋白質的心臟特異性時鐘時，使用起搏器或存在房顫的受試者在ADRC和LonGenity隊列中都表現出明顯差異。實際上在LonGenity中，生物體時鐘是有效的，但顯然單獨使用心臟特異性蛋白質會有更好的預測結果。 圖33 基于心臟生理年齡預測心力衰竭風險 該領域長期研究更加有趣。研究中我們在第0年采集受試者血漿，然后對其進行15年以上的跟蹤以獲得后續數據（圖33）。預測中心臟生理年齡較小的25%的受試者心臟功能完好，幾乎沒有受到心臟病影響，或只有輕微影響；而心臟生理年齡最高的25%人群，患心臟病的風險增加了15倍。 圖34 基于大腦生理年齡預測認知衰退風險 對大腦的研究也得出了類似數據（圖34）。同樣的，我們使用個別大腦特異性蛋白來預測受試者腦部的生理年齡。在阿爾茨海默病研究隊列中，22人中有18人為大腦老化前25%人群，僅有極少數人為后25%。同樣我們在第0年采集受試者血樣，并進行5年以上的跟蹤，會發現那些預測中腦部年齡更大的受試者遭遇認知功能下降或喪失的風險增加了7倍，而模型中腦部年齡較小的受試者在此期間則會保持腦部功能的相對穩定。這些只是早期數據，我們目前正與華盛頓大學等院所進行合作，進一步驗證以上發現。 圖35 身體各組織相對年齡 我們可以基于個體制作這樣的圖譜，圖中能夠直觀看到身體中每個組織的相對年齡（圖35）。我們再次看出，阿爾茨海默病患者的腦部年齡平均更大，同時他們的心臟及部分其他組織也呈現出加速老化的趨勢。此外，阿爾茨海默病和癡呆與心血管疾病之間也有著公認的聯系。 圖36 使用特定補劑對于延緩衰老具有積極作用 另一個讓人興奮的發現是，使用特定補劑對于延緩衰老具有積極作用（圖36）。例如研究中服用維生素D的受試者，其心臟年齡顯著較小。服用氨基葡萄糖（glucosamine）補劑的受試者，其體內多種組織都相對未服用者更加年輕。接下來我們希望進一步優化現有結果，通過實際干預手段獲得更多信息。人的年齡如何發生變化？各組織時鐘的生物通路是什么？其生物學意義是什么？希望在未來，我們能夠招募到組織狀態符合特定臨床干預手段的受試者，具體來說就是根據其組織狀態判斷特定疾病的患病風險，在患病前實施干預。例如現在已知的，大腦加速老化的人群有患阿爾茨海默病的風險，腎臟加速老化的人群可能患高血壓，心臟加速老化的人群可能患心臟病等。 最后，非常感謝我們的合作者以及實驗室成員，同時特別感謝對以上研究數據做出貢獻的研究者們。

現實生活中的許多抉擇都需要我們對多種可能的后果進行價值的估計、整合和比較。例如，當我們進入一家餐廳，計劃從多個套餐中選擇晚餐時，我們通常會反復觀察每種套餐中的單個菜品，并根據主觀偏好對不同套餐的總價值進行判斷和選擇。在這個過程中，至少有兩類不同來源的注意力會影響我們對菜品的價值評估：自上而下的空間注意力（spatial attention）和自下而上的獎賞顯著性（reward salience）。前者可以根據任務需要主動地引導大腦的視覺處理過程，幫助我們更好地完成任務，與眼動有密切的關系；而后者則吸引我們不自覺地注意到高獎賞價值刺激，加快對高獎賞刺激的反應速度。然而，不同類型的注意力是如何影響大腦對價值的編碼與抉擇行為的呢？ 以往的研究表明，眶額葉皮層（orbitofrontal cortex; OFC）可能參與了大腦中價值的編碼。與人類相似，猴子的OFC是前額葉皮層（prefrontal cortex; PFC）的重要組成部分，它可以接收感覺皮層和邊緣系統的輸入，參與感覺與價值相關信息的整合、未來的預期、結果的比較、推理和抉擇等認知功能。過去的電生理研究發現，OFC單個神經元的放電活動編碼獎賞期望價值，并且這些神經元的編碼與目光的注視位置密切相關，表明注意力可以調節OFC對獎賞期望的編碼。然而，由于任務設計上的缺陷，這些研究不能明確地區分影響價值編碼的注意力到底是來自于自上而下的空間注意力還是自下而上的獎賞顯著性。此外，我們也不清楚：在基于價值的抉擇行為中，其他前額葉皮層區域——例如背外側前額葉皮層（dorsolateral prefrontal cortex; dlPFC）和腹外側前額葉皮層（ventrolateral prefrontal cortex; vlPFC）——如何編碼與基于價值抉擇相關的任務信息，這些信息編碼具有什么認知功能，以及不同類型的注意力對這些腦區和OFC調控有什么樣的異同？ 針對這些問題，楊天明研究組采用更精細的行為學設計，明確區分出自上而下的空間注意力和自下而上的獎賞顯著性對OFC神經元編碼獎賞期望價值的影響。研究組首先通過行為學設計將兩種信號分開，并發現動物的任務表現主要受到自上而下的空間注意力的影響。然而行為電生理實驗結果卻表明，OFC對獎賞信息的編碼主要受到獎賞顯著性的調節，而幾乎沒有受到自上而下的空間注意力的調控。有趣的是，dlPFC對獎賞價值的編碼也受到獎賞顯著性的調控，但是與OFC相比，dlPFC也編碼了空間注意力的位置。 為了進一步研究OFC的價值編碼——以及注意力對其調控——在抉擇過程中的作用，研究組開發和使用了新的行為范式：屏幕上左右兩側分別顯示兩組圖形，每個圖形所代表的價值不同，而猴子可以通過來回掃視的方法觀察比較兩側圖形的總價值，選出價值更高的一側以獲得相應的果汁獎勵。電生理記錄發現：OFC和vlPFC神經元都可以在猴子觀察圖形刺激期間編碼正在注視中的單個圖形的價值和正在注視的那一側的圖形的整體價值。然而，vlPFC能夠在注視發生跳轉之前編碼下一個注視的圖形的價值，而OFC則是在注視發生之后才開始編碼這個圖形的價值；并且在整個觀察過程中，vlPFC早于OFC出現被選擇的一側的整體價值的信息編碼。這些結果表明：OFC的價值抉擇信號晚于vlPFC，因此對前人提出的OFC腦區計算價值的假說提出了質疑。 總結來說，楊天明研究組的近期工作發現，獼猴OFC對單個圖形的價值編碼更多受到自下而上的獎賞顯著性的影響，較少受到自上而下的空間注意力的影響；OFC與vlPFC在計算整合價值信息并做出抉擇的動態計算過程存在差異，表明OFC與其它PFC亞區相比在基于價值的抉擇行為中可能并不是做出抉擇的首要腦區。

災難可能會導致較大人員傷亡或環境改變，對經濟社會產生不良影響，給公眾帶來嚴重負性情緒。因此，世界衛生組織將災難定義為明顯超過個人和社會應對能力的、生態和心理方面的嚴重干擾。常見的突發性災難包括地震、空難、海嘯、瘟疫、火災或突發公共衛生事件。面對重大突發災難事件，大眾要主動做好心理調節，預防心理行為問題的發生。 一 、普通民眾如何守護心理健康 1.科學理性看待 避免恐慌焦慮 對于突發性災難，首先要避免恐慌，應科學理性看待，不可自亂方寸。要獲取權威的官方信息，不信謠不傳謠。信息獲取要適度，建議不要過度關注刷新信息，特別是防止個人情感在事件中的過度投射，沉浸在悲傷情緒中無法自拔。如果能做一些力所能及的事情，比如響應號召援助，或者參與志愿活動，這樣也可以緩解自身悲傷和焦慮情緒。 2.接納負性情緒 積極調整心態 在面對重大災害時，每個人都會存在一定的心理壓力，情緒、行為和認知都會受到一定的影響。悲傷、情緒低落、抑郁，這些都是正常的心理反應，不必感到過度緊張和焦慮。 平時在認知上比較負面和悲觀的人，受到的影響可能會更大。可能會感慨，明天和意外哪個先來，也可能會對生命觀產生一定影響。對于性格比較容易焦慮的人，可能會出現過度防御的情況，比如放大身邊可能存在的任何風險，處事更加小心謹慎，甚至不敢嘗試稍微有一點風險的事情。對于與災難環境密切相關的人群，短期內也可能會存在一些恐懼心理，或者后怕的情緒。建議他們在接納負面情緒的同時，要積極調整心態，不過度關注這件事情，少刷相關消息，把注意力收回到日常生活中，也可以做一些喜歡的體育運動和放松訓練，促進心態平和。 二、突發性災難相關人員及親友如何撫平心理創傷 1.尋求專業幫助 接受心理援助 突發災難中，受難者個體或家屬可能出現心理行為問題，主要表現為驚恐、心悸、無助、憤怒、抑郁等情緒。建議應急救援現場安排專業心理醫護人員對其進行安撫，必要時由專業精神科醫生跟進幫助。對于災難目擊者或救援人員，心理應激反應一般在突發災難發生48—72小時內逐漸減輕，多數在30天內明顯緩解。對于受難者個體或家屬來說，在應激事件來臨時會出現極度悲傷、抑郁和其他一些精神問題，比如想了解事故發生原因和期待奇跡發生、回避問題等，可以在應激事件發生后接受專業的心理工作者或精神科醫生一對一的心理干預。 2.積極采取措施 開展心理自救 對于突發災難當事者個體和家屬遭遇情緒低落或者抑郁情緒，可以采取以下方式開展自救。一是盡可能維持正常的生活作息，盡量保持生活的穩定性。應激事件的發生會令人恐慌、失去自我，甚至否定生命的意義，此時應盡量讓生活作息維持規律，這是處理危機的必要條件。二是給自己列一個令自己感到愉悅的清單，并執行它。例如，強制自己休息，允許自己哭出來，用記日記的方法寫出你的想法或感受，聽一些舒緩的音樂，適當運動，或者做做深呼吸，擁抱可以慰藉自己的物體，找出令自己愉悅的事情，與他人聊天等等。 3.盡早干預治療 促進緩解康復 當出現長期抑郁情緒而不能恢復正常生活時，提示有可能罹患創傷后應激障礙。在突發災難后有較嚴重創傷后應激障礙的人，應盡早接受專業干預。通過專業的心理工作者以及精神科醫生干預治療后，癥狀會得到一定緩解。創傷后應激障礙并不是不治之癥，一旦出現，心理治療和藥物治療都能阻止其進展，并能有效促進緩解康復。 在人類遭遇的各種災難來臨的時候，請記住，您不是一個人。請主動尋求家人、朋友和社會的支持;當情緒無法控制和得不到調適時，請尋求專業的心理工作者和精神科醫生，幫助您早日渡過難關。相信風雨過后，依然一片晴空!

孤獨癥譜系障礙(也稱自閉癥，以下簡稱孤獨癥)是一類發生于兒童早期的神經發育障礙性疾病，以社交溝通障礙、興趣狹隘、行為重復刻板為主要特征，嚴重影響兒童社會功能和生活質量。 為規范0至6歲兒童孤獨癥篩查、診斷和干預服務，促進兒童健康，國家衛生健康委于2022年8月23日印發了《0～6歲兒童孤獨癥篩查干預服務規范(試行)》。服務規范包括服務對象、服務目的、服務內容等七部分內容，同時將篩查使用的工具及登記表以附件形式列出。 為方便醫療衛生機構專業人員、兒童家長和社會大眾了解服務規范中的篩查干預服務內容及要求，國家心理健康和精神衛生防治中心對服務規范中的篩查(初篩、復篩)、診斷、干預康復等相關內容進行系列圖文解讀。本期重點介紹服務規范中的初篩部分，內容包括初篩時間、初篩方法、初篩工具、初篩異常和初篩流程。

歌手李玟的意外離世引發了社會對于精神健康的廣泛討論。與此同時，科技圈 CEO 們曾患抑郁癥的消息也受到關注，包括搜狐創始人張朝陽、新東方創始人俞敏洪、美團聯合創始人王慧文、特斯拉 CEO 馬斯克等等。 日前，張朝陽在搜狐視頻關注流中發文回應，稱自己確實得過數年的焦慮癥，焦慮癥會并發抑郁癥狀，他認為國內許多所謂的抑郁癥實際上可能是焦慮癥，自己在 2018 年夏季痊愈。